REMIJ 2020;21(2)
El suero autólogo, una opción terapéutica viable para el tratamiento de las enfermedades oculares
Autologous serum, a viable therapeutic option for the treatment of eye diseases
Dr. Julio Lázaro González García1, Dr. Franklyn Alain Abreu Perdomo2, Dra. Helen Amaro Rodríguez3
1 Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Oftalmología. Profesor Asistente. Hospital General Docente “Héroes del Baire”. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8250-5042 e-mail: juliog@infomed.sld.cu
2 Especialista de primer grado en Medicina General Integral. Especialista de Segundo Grado en Oftalmología. Jefe de departamento de Oncología Ocular. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. e-mail:franklyn@inor.sld.cu ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6894-5121
3 Médico Residente de primer año de Obstetricia y Ginecología. Hospital General Docente “Héroes del Baire”. e-mail: helen.est@infomed.sld.cu ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7596-7019
El uso de suero autólogo en Oftalmología ha aumentado considerablemente en los últimos 20 años, a partir del conocimiento y descubrimiento de sus componentes y efectos biológicos. Su utilización abarca desde las enfermedades de la superficie ocular hasta los tratamientos quirúrgicos complejos como la cirugía de retina. Se realizó revisión de la literatura con el objetivo de actualizar el estado y avances en el uso del suero autólogo, así como determinar si constituye una opción terapéutica viable para el tratamiento de las enfermedades oculares, las publicaciones consideradas entre 1990 y 2020 a las que tuvimos acceso, desde Pubmed, MEDLINE, SciELO y Cochrane Database fueron un total de 56 estudios entre, revisiones sistemáticas, estudios de meta-análisis, estudios de casos control, reportes de casos y retrospectivos. El suero autólogo representa una opción viable, segura y efectiva como tratamiento adyuvante en las enfermedades oculares. Existe una gran variabilidad en la metodología de preparación por lo que se hacen necesarios estudios futuros controlados, así como la estandarización en el proceso de producción. Sus beneficios justifican e invitan a su uso cada día con mayor frecuencia.
Palabras clave: suero autólogo, hemoterapia, síndrome de ojo seco, superficie ocular, trasplante autólogo, oftalmología
The use of autologous serum eye drops in ophthalmology has increased considerably in the last 20 years, from the knowledge and discovery of its components and biological effects. It has been use from ocular surface diseases to complex surgical treatments such as retinal surgery. A review of the literature was carried out in order to update the state of the art and progress in the use of autologous serum, as well as to determine if it constitutes a viable therapeutic option for the treatment of eye diseases, the publications considered between 1990 and 2020 to which we had access From Pubmed, MEDLINE, SciELO and Cochrane Database there were a total of 56 studies among, systematic reviews, meta-analysis studies, case control studies, case reports and retrospectives. Autologous serum represents a viable, safe and effective option as an adjunct treatment in eye diseases. There is great variability in the preparation methodology, which is why future controlled studies are necessary as well as standardization in the production process. Its benefits justify and invite its use every day with greater frequency.
Keywords: autologous serum, hemotherapy, dry eye syndrome, ocular surface, autologous transplant, ophthalmology
La película lagrimal es fundamental para el correcto funcionamiento de la visión, manteniendo la estabilidad y la viabilidad del epitelio corneal y conjuntival, debido a la interdependencia de estas estructuras.1
Entre sus funciones podemos encontrar: la óptica, defensiva, lubricante y nutricional;1, 2 es de esta forma que a pesar de que la córnea obtiene sus principales nutrientes (glucosa, electrolitos, etc.) desde el humor acuoso, otros elementos imprescindibles, como los factores de crecimiento, vitaminas y neuropéptidos responsables de la proliferación, migración y diferenciación de las células del epitelio corneal y conjuntival, entre otros, son aportados por la lágrima.1 Tiene además propiedades antimicrobianas por la presencia de inmunoglobulinas, factores del complemento, linfocitos, macrófagos y enzimas como lactoferrina, arilsulfatasa A, peroxidasa y lisozimas.3
Una vez que se ha producido la alteración de la unidad funcional lagrimal y el daño en la superficie ocular, la conducta médica está encaminada a tratar la entidad etiológica, mejorar el disconfor y la lubricación ocular; pero la mayoría de los productos farmacéuticos solo aporta acción humectante y lubricantes, y no incorporan sustancias indispensables para el adecuado mantenimiento de la superficie ocular. Existen numerosas formulaciones de lágrimas artificiales que difieren en: presentación y concentración de electrolitos, osmolaridad, viscosidad y algo importante como la adición de presevantes que provocan afectos adversos en no pocos pacientes.4
En numerosas enfermedades, los componentes de la lágrima pueden encontrarse disminuidos o sus mecanismos dañados, lo que determina la utilización del suero autólogo (SA) por la necesidad de encontrar sustitutos lagrimales que además de humidificar, aporten componentes presentes en la lagrima.3 Con la presente investigación se pretende actualizar el estado y avances en el uso del SA, así como determinar si constituye una opción terapéutica viable para el tratamiento de las enfermedades oculares, de acuerdo a la literatura actualizada.
Para esta investigación se realizó una revisión de las publicaciones entre 1990 y 2020 a las que tuvimos acceso, desde Pubmed, MEDLINE, SciELO y Cochrane Database. Utilizando los términos suero autólogo, hemoterapia, síndrome de ojo seco, superficie ocular. Se revisaron un total de 56 estudios entre, revisiones sistemáticas, estudios de meta-análisis, estudios de casos control, reportes de casos y retrospectivos. De todos quedaron finalmente seleccionados 28, entre ellos tesis de doctorado, estudios de intervención, guías de buenas prácticas, estudios retrospectivos y estudios de meta-análisis.
ANÁLISIS
El SA es un preparado biológico, heterogéneo de la sangre, utilizado para el tratamiento de diferentes alteraciones del epitelio ocular.3
El primer reporte de la utilización de SA en la literatura fue en 1975, Ralph presenta un estudio con una bomba de perfusión continua de fluidos en la superficie ocular, ensayando con diversos sustitutos lagrimales, entre ellos el suero y el plasma homólogos y autólogos para el tratamiento de quemaduras oculares.5, 6 Pero, su uso tópico fue descrito por primera vez en 1984 cuando Fox publica la utilización del SA para el tratamiento eficaz del ojo seco relacionado con el síndrome de Sjögren. En este fueron tratados 15 pacientes con SA al 33.0% por 3 semanas, con mejoría de los síntomas en todos sin reportarse efectos adversos.7 No es hasta finales de la década de los noventa que renace el interés por esta terapia, gracias al trabajo de Kazuo Tsubota,3, 5, 6 cuando este reconoció la existencia de elementos que favorecían la nutrición y el trofismo epitelial.8
A partir de estos descubrimientos el uso de SA ha incrementado su popularidad en el tratamiento de pacientes con enfermedades de la superficie ocular, principalmente con Síndrome de ojo seco.4, 8 Hasta noviembre de 2017 en una búsqueda en PubMed, se encontraron 134 publicaciones sobre el uso de SA, de ellas 115 entre 2007 y 2017, y 44 solo entre 2015 y 2017.8
La primera publicación en nuestro país, a la que tuvimos acceso, fue el DrC. Aldo Siglier en 1996. Fueron tratados 6 pacientes con diagnóstico de queratoconjuntivitis sicca con SA al 33.0%, tomando como base los criterios de Fox y col.,9 reportando mejoría de todos los síntomas en 5 de los 6 pacientes.
La preparación del SA no es especialmente compleja, y no supone un alto costo sanitario, ya que todos los hospitales cuentan con el material necesario en sus bancos de sangre para la obtención del mismo.2
La distribución de productos
farmacéuticos está regulada por leyes gubernamentales, en la mayoría de los países.
En la Unión Europea, cada país miembro es soberano a la hora de autorizar la
comercialización de fármacos.5 En España las normas de
elaboración de SA están reguladas por el Real Decreto 175/2001 de 23 de febrero
(BOE número 065-2001 de 16/03/2001: 9746-9755).1
En Alemania el protocolo estándar se rige por las directrices del
Bundesärztekammer (colegio de médicos) y del Instituto Paul Ehrlich para
donación y uso de productos hemáticos,10 mientras en El Reino
Unido el Servicio Nacional de Salud Hematología y Trasplante, (NHSBT por sus siglas en Inglés)
sigue los principios recomendados por el servicio Nacional de la Sangre y la Agencia Reguladora de Productos Sanitarios (MHRA por sus siglas
en Inglés) de
Gran Bretaña y de acuerdo con la Guía para pre depósito de autodonación de
sangre del British Committee for Standards in Haematology
y
provee el SA desde 2003, siendo el único centro acreditado para su producción.11
En Australia la Red Cross Blood Service es la entidad encargada de realizar la extracción, producir y distribuir el SA a los pacientes elegibles desde 2005, el mismo utiliza un proceso estandarizado para producir SA al 20.0 %.8
En EEUU, la Food and Drug Administration (FDA por sus siglas en Inglés) controla la comercialización de los productos farmacéuticos.5 Pero al ser el SA un derivado hematológico y no un producto farmacéutico no está regulado en la actualidad por la FDA, por lo que no existe un protocolo federal para su preparación, y las regulaciones y el control de las mismas han quedado a cargo de los estados.7 Aunque existe un consenso internacional, y en estos protocolos se aplican los mismos criterios que para la extracción de sangre destinada a donación, es decir, a los pacientes se les realiza un despistaje de enfermedades infecciosas de transmisión parenteral (sida, hepatitis B y C, sífilis, etc.) al igual que el paciente que presenta anemia o enfermedades cardiovasculares.5
En Cuba el uso de hemoderivados está regido por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, equipos y dispositivos Médicos (CECMED) por la resolución 103/2012,12 y la regulación No. M74-14 “Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de sangre”, resolución 153/2014.13
En la actualidad no existe ninguna forma comercializable de SA, por lo que, al tratarse de un producto para uso individual, el SA no se considerada un producto farmacéutico, sino una fórmula magistral.1, 14
Por lo que no existe un protocolo universal para la producción de SA,7 pero existe una ruta crítica de obtención y preparación del derivado hemático. De manera general, se acepta por todos los autores que una vez seguido los requisitos previos de pesquisaje, se obtiene la muestra mediante veni-punción, en tubos de extracción y sin anticoagulante. Posteriormente dejamos los tubos en una rejilla en posición vertical a 22ºC. Una vez coagulada la sangre se procede a su centrifugación para separar el suero del resto de elementos formes. Separado el suero, podemos seguir, con la preparación del colirio con el suero fresco o almacenarlo en tubos que, protegidos de la luz mediante papel de aluminio y correctamente identificados, se guardan en la nevera hasta su preparación posterior.2, 5, 15-18
En los estudios revisados, llevados a cabo por López García y col.1, Pan y col.4, Geerling y col.10, Aggarwal y col.17 y Ortiz Egea JM y col.19 encontramos que en muchos existe una gran variabilidad en la metodología de la preparación en todos los pasos de la misma; como el tiempo de coagulación, tiempo y velocidad de centrifugación, dilución y diluente más apropiado en función de cada paciente.
La cantidad de sangre extraída va a depender de la cantidad de SA a preparar, dependiendo también de la dilución. El tiempo de coagulación es otro de los pasos que varía, así, hay autores que centrifugan la muestra de forma inmediata mientras otros esperan hasta dos días, según lo descrito por López García y col.1 Se considera que el tiempo de coagulación está directamente relacionado con mayor efecto del SA sobre la migración y diferenciación de las células epiteliales. También reporta que Liu y col., citado por López García y col.,1 han obtenido una mayor concentración para EFG, TGF-β, cuando la sangre coaguló por más de 2 horas.1
La centrifugación es otro paso donde se recoge la mayor variación en las distintas publicaciones, tanto en la velocidad como en el tiempo de centrifugación. Se reportan tiempos que varían desde 5 minutos hasta 1 hora, y velocidades de centrifugación desde 1500 hasta 10000 rpm.1 Aggarwal y col.17 realizaron la centrifugación a 3000 rpm por 10 minutos, otros como Botella18 centrifugan a 10 000 rpm por 10 minutos; mientras que Ali16 lo realizó a 1300 rpm sin reportar tiempo.
Es conocido que los factores de producción influyen en la modificación de las propiedades bioquímicas de forma significativa en los derivados hematológicos. La centrifugación es uno de los elementos más importantes, porque su efecto va a depender no solo de la velocidad de la centrifugación, sino también del tiempo. Es importante comprender que la fuerza de centrifugación no solo depende del número de revoluciones por minuto (rpm), depende además del diámetro del rotor y lógicamente este varía según el tipo de centrifugadora.1 Por eso algunos autores como Poom y col., citado por López García y col.1 prefieren hablar de fuerza g, de esta forma englobaría en una definición tanto la velocidad como el diámetro del rotor. Una velocidad de centrifugación de 3000 rpm durante 15 minutos provoca una buena separación del suero del coágulo, sin inducir hemolisis;10 sin embargo, este autor sostiene que con una menor fuerza g o menor tiempo de centrifugación las membranas plaquetarias permanecen en el sobrenadante y en altas concentraciones inducen apoptosis.10
Otro aspecto valioso es la concentración de los componentes en las preparaciones, pues va a determinar la efectividad del SA en el tratamiento. Ortiz Egea JM,19 señalan que tanto la velocidad como el tiempo de centrifugado modifican las concentraciones de estos. Las concentraciones de EFG Y TGF- β1 serían de 802 pg/ml y 6029 pg/ml respectivamente si se centrifugan a 5000 rpm durante 10 minutos, y de 510 pg/ml y 33200 pg/ml respectivamente si se centrifugan a 1500 rpm por 5 minutos.19
El almacenamiento del SA es otro de los pasos en que existen variaciones. Algunos estudios demuestran que los componentes del SA son estables durante un mes a 4oC y durante 3 meses a -20ºC.1, 4, 15, 19 Se recomienda guardar las muestras mientras no se consuman a -20ºC, ya que en algunos fluidos corporales disminuye la concentración de proteínas a 4ºC.5
El colirio de suero autólogo, puede prepararse en diferentes formulaciones, ya sea al 20%, 30%, 50%, diluido en suero fisiológico (NaCl 0.9%), solución salina balanceada (BSS) o al 100%; obteniéndose buenos resultados tanto en eficacia como en seguridad.2, 18 Se le entrega al paciente en frascos con papel aluminio para la protección de la luz pues algunos componentes como la vitamina A son fotosensibles y se degradan fácilmente.1
El suero autólogo tiene una composición bastante similar a la de la lágrima en cuanto a estructura bioquímica.5 Sus propiedades biológicas se pueden dividir en cuatro:
· Acción óptica y lubricante: por presentar pH y osmolaridad similar a la de la lágrima
· Acción trófica y reparadora: debido a los factores de crecimiento que además se encuentran en mayor concentración que en la lágrima; entre ellos los que destacan son: factor de crecimiento epitelial (EGF por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento transformante β (TGF-β por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1, por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento neuronal (NGF por sus siglas en Inglés)
· Acción reguladora y estabilización: determinada por el aporte de moléculas reguladoras de la estabilidad y viabilidad de los epitelios de la superficie ocular, como: vitamina A, albúmina, α2-macroglobulina, fibronectina, neuropéptidos como la sustancia P.
· Acción antimicrobiana: aportan efecto antimicrobiano por la presencia de IgG, lisozima, lactoferrina y factores del complemento.1, 2, 9, 10
Otros autores como Levy y col.,6 reportan además la presencia de interleukinas (IL-1, IL-6, IL10, IL-17) inmunoglobulina A(IgA), vitamina E, factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en Inglés), IFN-ɣ (interferón-ɣ); además de cortisol y factor de necrosis tumoral (TNF- α, por sus siglas en Inglés).3, 6
Existe el consenso entre los investigadores que los componentes de mayor importancia son: el EGF, TGF-β, vitamina A, la fibronectina, la albúmina, α2-macroglobulina, PDGF-AB, la sustancia P y el factor de crecimiento tipo insulina.1, 2, 4, 5
Autores como Levy y colaboradores,6 reportan diferencias en las concentraciones de los componentes del SA, que va depender de variables biológicas como la presente en las deficiencias nutricionales de vitaminas y otras enfermedades carenciales, así como, los períodos de recaídas de entidades de curso crónico como en el síndrome de ojo seco secundario y las enfermedades autoinmunes sistémicas.
Los efectos biológicos del SA van a depender de sus componentes, la concentración de estos y el tiempo de acción. Se reconoce que el SA tiene efectos sobre la viabilidad celular, el epitelio corneal y conjuntival, debido a los numerosos factores tróficos y de crecimiento como el EGF, que estimula una amplia variedad de tipos celulares y acelera los procesos de reparación y cicatrización, favorece la proliferación y migración de células epiteliales y fibroblastos, activan además la síntesis de proteínas (Fibronectina) y la expresión de sus receptores, posee efecto antiapoptótico y esta descrito que aumenta la producción de mucina.5, 8 Asimismo, la actividad de las células caliciformes está estrechamente relacionada con la presencia de la vitamina A, presente en mayor concentración que en la película lagrimal.2, 3 Las concentraciones de factores de crecimiento neurotrópicos (NGF, por sus siglas en Inglés), factor de crecimiento tipo insulina-1, TGF-β, produce migración en poblaciones de célula corneales epiteliales, asociándose a procesos de reparación epitelial y estromal.14. Le proporciona además, un importante papel en la regeneración neural, la inducción de la proliferación de los botones germinales neuronales y la restauración funcional de los nervios afectados por traumas corneales.2 El NGF ayuda, además, en el crecimiento y la diferenciación de las neuronas sensoriales. Aggarwal y col.,17 obtuvieron una importante mejoría en los síntomas como dolor corneal crónico y una significativa mejoría en la densidad total, morfología y tamaño de los nervios corneales, con una disminución notable de los microneuromas. Abedi y Hamrah,20 lograron la neuro-regeneración del plexo sub-basal corneal en una paciente con queratitis actínica utilizando SA al 20.0% por 12 semanas, como tratamiento adyuvante.20 Mientras Goyal y Hamrah,21 reconocen la importancia de la IL-17 y VEGF- A para una eficiente regeneración neural.
Además el TGF- β interviene en los procesos de reparación epitelial y estromal en la córnea, siendo su concentración casi 3 veces mayor que la encontrada en la lagrima.5 La fibronectina por su parte se relaciona con la re-epitelización y reparación de lesiones producidas por diferentes mecanismos.14
El PDGF (AB) es una de las 5 isoformas conocidas de factores de crecimiento derivados de plaquetas que favorece la mitosis y cicatrización. 5
Otro de los componentes que juegan un rol importante en la proliferación migración de las células del epitelio corneal es la sustancia P. Esta es un neuropéptido que se libera desde las fibras nerviosas y tiene la habilidad de promover la epitelización corneal, mejorando la función mitocondrial y la sensibilidad corneal, y disminuyendo los niveles de radicales libres.22 Autores como Han y col.,23 han encontrado relación entre los niveles de sustancia P y la densidad de las fibras nerviosas corneales, así como la hipoestesia corneal asociada a la disminución de los niveles de esta. Por lo que una disminución de la sustancia P, como la que se produce en los pacientes diabéticos, provoca el deterioro de la hemostasia del epitelio corneal.5, 14, 23
En la superficie ocular se encuentran además receptores para la insulina y se piensa que esta provee soporte neurotrófico a la superficie ocular. La disminución de la actividad insulínica está asociada con el daño de los nervios corneales.16 En el SA el factor de crecimiento tipo insulina, según autores como García y col.,5 parece estar implicado en la migración y adhesión del epitelio corneal, lo que mejora la homeostasia de la superficie ocular en pacientes con diabetes mellitus. Además, sus altas concentraciones de vitamina A, parecen prevenir y revertir los procesos de metaplasia escamosa corneal y conjuntival, brindando protección contra el estrés oxidativo.5, 8 Parapar y col.,3 resaltan su efecto antioxidante y antibacteriano.
Desde que en 1984 Fox y col.,24 publicaron el uso de SA en el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca. Los reportes sobre la utilización en las enfermedades de la superficie ocular han aumentado, especialmente en los últimos 20 años. A partir de la comprensión de sus componentes y sus mecanismos de acción, aunque no se han circunscrito a esta área. Así, su mayor uso ha sido en el tratamiento de enfermedades de la superficie ocular, entre los que destaca:
El suero autólogo aporta nutrientes especiales como vitamina A, EGF, TGF-B, Fibronectina, Antiproteasas, sustancia P e IGF, y antibacterianos como IgG, lisozimas y complemento, lo que contribuye a la mejor evolución y cicatrización de posibles lesiones.26 También se ha documentado que el suero autólogo inhibe la liberación de citoquinas inflamatorias y aumenta el número de células caliciformes y la expresión de mucina en la conjuntiva.27
La mayoría de los autores,5, 6, 10, 28 no reportan complicaciones relacionadas con el uso de SA. Sin embargo, uno de los aspectos más importantes en el uso del SA es la comprensión del riesgo de crecimiento microbiano durante el almacenamiento o la aplicación por el paciente, debido a que el SA en sí, constituye esencialmente un medio de cultivo.7 Aunque no es la complicación más frecuente y se plantea que en la mayoría de los casos las muestras se contaminan con flora saprofita o gérmenes comensales,3 debido al contacto del frasco con las pestañas o la conjuntiva. Se ha reportado crecimiento microbiano al estudiar los frascos, sin que se presentaran síntomas o signos de infección ocular en los pacientes estudiados.7, 10 Los gérmenes más frecuentes son el Staphilococcus epidermidis y el Staphilococcus aureus, aunque se han aislado Klebsiella pneumoniae, Stretococcus viridans, Cándida sp, Pesudomonas aeruginosas, Bacillus sp, entre otros.15
Otra de las complicaciones es el contagio de enfermedades de trasmisión parenteral (por tratarse de un fluido corporal) a personal que manipula las muestras o familiares, HIV y hepatitis, aunque se han reportado pocos casos en la literatura.1, 3, 10
Infiltrados corneales periféricos y depósitos corneales de inmunoglobulinas o fibrina, asociado al uso del colirio al 100% en pacientes con artritis reumatoide,1, 3, 15 han sido reportados; así como: disconfort, epiteliopatía leve, vasculitis escleral, conjuntivitis bacteriana y eccema de los párpados. Aunque estas últimas pueden deberse a la evolución propia de la enfermedad.1, 4, 5, 15, 18
La ausencia de respuesta al tratamiento pudiera ser otro efecto adverso.3 Se ha teorizado que el SA en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (debido al aumento de citoquinas pro inflamatorias y metabolitos del tratamiento farmacológico en suero), podría ser inefectivo, provocar toxicidad ocular y retrasar la cicatrización.6, 16 Aunque Ali y col.,16 no encontraron efectos adversos en su estudio, mientras que, Levy y col.,6 encontraron que el grupo de no respondedores al tratamiento con SA tenían niveles de EGF, IL e IFN-ɣ superiores al grupo con buena respuesta al tratamiento.
Autores como Jover Botella y col.,18 han planteado que a mayor concentración del SA aumentan las molestias por la viscosidad del preparado, aunque estas son bien toleradas y aportarían mayores concentraciones de factores de crecimiento; supondrían menor manipulación en la elaboración con menor riesgo de infección y menor costo económico. Si bien aumenta el número de extracciones de sangre, lo que pudiera generar rechazo; pero Jover Botella y col.18 encontraron que el 66.7% de los pacientes consideró que la mejoría de los síntomas compensaba las molestias de la extracción de sangre.
Se hacen necesarios estudios futuros controlados aleatorizados bien diseñados, con una mayor muestra, que permitan mejores resultados controlados y mayor fiabilidad. Así como la estandarización de su producción y su utilización; que permita a los investigadores la certeza de las concentraciones de sus componentes, tanto en pacientes sanos como en pacientes con enfermedades autoinmunes y haga menos controversial su uso.
En la actualidad el colirio de suero autólogo se utiliza mundialmente. Se presenta como una opción viable, segura y efectiva como tratamiento adyuvante en las enfermedades oculares, aunque no se limita a ello; con múltiples propiedades y efectos biológicos que favorecen la cicatrización, los efectos antiinflamatorios, antibiótico y lubricantes. Existe una gran variabilidad en la metodología de preparación por lo que se hacen necesarios estudios futuros controlados, así como la estandarización en el proceso de producción. Sus beneficios justifican e invitan su uso cada día con mayor frecuencia.
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